致幻药物或有治疗潜力，但监管能跟上吗？|《自然》长文

　　来源： Nature Portfolio

　　原文作者：Paul Tullis

　　一些监管机构将需努力应对怎样安全使用强力致幻剂治疗抑郁症和创伤后应激障碍的问题。

　　2015年，在伦敦一个阳光明媚的日子里，Kirk Rutter坐地铁去了汉默史密斯医院，希望能最终治好自己的抑郁症。

　　过去几年里，Rutter的抑郁症时好时坏。但自从2011年母亲去世，同年又经历了分手和车祸，Rutter的病情就越来越严重了。他感觉自己的大脑进入了他所说的“自动回路”，像咒语一样重复着相同的消极想法——“‘我做什么都不会有好结果。’我当时如此确信。”他回忆说。

　　插图作者：Gizem Vural

　　拜访汉默史密斯只是一次预检。他次日还会回来参加一项研究，其中，他会在伦敦帝国理工学院的心理学家、神经科学家Robin Carhart-Harris的指导下，服用一种强效致幻剂。多年的谈话疗法和各种抗焦虑药物都未能改善Rutter的病情，因此他符合条件，可以参加这项临床试验。

　　“每个人都非常好，非常可爱，尤其是Robin”，Rutter回忆道。Carhart-Harris把他带到一个装有磁共振成像机（MRI）的房间，这样研究人员就可以知道他平时大脑活动的基础水平是什么样。然后他告诉了Rutter摄入药物后人会待在哪儿。Carhart-Harris叫他躺下，为他播放了一些会伴随着整个实验过程的的音乐。他还解释了必要情况下已经准备好了一种可以中和致幻剂效果的药物。然后，两人一起练习了一种情绪着陆技术，万一Rutter感觉不堪重负，这种技术能帮助他冷静下来。Rutter突然毫无预兆地哭了出来。

　　“我想我知道这将会如释重负——我当时实在举步维艰。”Rutter说。

　　次日Rutter再来时，一名研究人员递给他两粒含有合成裸盖菇素的药片，这是在裸盖菇（magic mushroom）中发现的一种精神活性成分。Rutter躺在床上，戴上耳机和眼罩。很快他眼前出现了梵文，又看到了金碧辉煌的结构。随后他的心灵开始应对他的悲伤。

　　过去几年里，人们启动了一系列临床试验，使用非法致幻剂如裸盖菇素、LSD（麦角酰二乙氨）和MDMA（3，4-亚基二氧甲基苯丙胺，也称为Molly或摇头丸）来治疗心身疾病，帝国理工学院的这项研究是其中之一。这类研究一般由一名精神病医生或心理治疗师密切指导。致幻剂治疗精神疾病的想法已经存在了几十年——在某些文化中甚至存在了几个世纪——但随着投资者和科学家重新关注这种方法，其势头在过去几年里快速进展（见“致幻药物发展”）。

　　图源： Dimensions

　　这些药物曾被认为是反主流文化的危险玩物，现在正在为主流所接受。美国有几个州和城市正在将用于治疗或消遣性目的的裸盖菇素合法化或非刑事化。除此之外，受人尊敬的机构，包括帝国理工大学、约翰霍普金斯大学、加州大学伯克利分校和纽约市西奈山伊坎医学院等，也开设了专门研究致幻剂的中心。一些小型研究表明，这种药物可以做到安全使用，而且可能对患有难治性抑郁症及其他心理问题（如创伤后应激障碍，PTSD）的人有益。一项涉及MDMA的临床试验最近已经结束，预计结果将很快发表。监管机构届时将考虑是否允许通过处方提供这种治疗。

　　致幻剂辅助心理治疗，或可为精神障碍折磨下憔悴的患者提供必需的治疗，包括创伤后应激障碍（PTSD）、重度抑郁症、酒精依赖疾患、神经性厌食症等，这些疾病每年在美国造成数千人死亡，在全球造成数十亿美元的生产力损失。

　　但这些对监管机构来说是个新领域。加州大学洛杉矶分校的精神病学家Walter Dunn说：“就对精神障碍的正式评估干预来说，这个领域尚未得到探讨。”Dunn有时会就精神药物向美国食品和药物管理局（FDA）提供建议。大多数治疗抑郁和焦虑的药物都可以在社区药房买到。相比之下，这些新方法需要在训练有素的心理治疗师密切照顾下，在治疗环境中使用强力物质，监管者和治疗提供者将需要努力解决如何安全执行的问题。

　　就职于麦克莱恩医院的哈佛医学院精神生物学家Bertha Madras说：“当下报道的这些关于抑郁症的临床试验都是在高度限定和控制条件下进行的。”这会让解释结果变得很难。一种疗法在试验中可能显示出对患者有好处，但或许是因为实验过程经过精心协调，并且参与的每个人都受过良好的训练。同时，如何设置这类实验的安慰剂对照组构成了另一个挑战，因为这些药物效果过强。

　　况且风险确实存在。在极其罕见的情况下，致幻剂（如迷幻药和LSD）可以引起持续的精神病反应，在有精神病家族史的人身上更多见。那么，患有例如精神分裂症的人就会被排除在涉及致幻剂的试验之外。而且MDMA是一种安非他明衍生物，所以有导致药物滥用的风险。

　　但许多研究人员对这类实验的前景感到激动。一些试验展示出了明显的结果：例如，2020年11月发表的一项研究中，71%服用迷幻药治疗重性抑郁的人，在四周后症状减少了50%以上，一半的参与者达到缓解。治疗后一些小规模后续研究则显示了持续获益。

　　“有时候你看了某个疗法的数据会想，‘它多少起了点效’，”神经学家Jennifer Mitchell说。她就职于加利福尼亚大学旧金山分校威尔神经科学研究所，参与了最近完成的MDMA试验。“然后你看到MDMA的相关试验，你就会想，‘别管那个了。’效果不在一个级别上。” Rutter在致幻剂实验中的体验让他深受触动，他已经为赞助这一化合物试验的一家公司提供咨询。

　　狂欢新世界

　　目前对致幻剂治疗潜力的兴趣浪潮算是旧事复兴。在20世纪的五六十年代，科学家们发表了1000多篇关于使用致幻剂作为精神疾病疗法的文章；总共在大约4万人身上测试了这些药物。然后随着这些药物的消遣用途蔓延开，法律禁止了其使用，FDA也对其研究用途限制了供给。直到最近，像Carhart-Harris这样的神经科学家和精神药理学家才有了技术，可以开始解读这些药物在大脑中的作用。这让他们对这些化合物如何帮助治疗精神疾病有了一些了解。

　　研究人员在20世纪90年代末开始探索致幻剂，在志愿者使用这些药物前后，或与抑制其某些效应的拮抗剂一起使用，并采用正电子发射断层扫描（PET）等神经影像技术进行观察。这些研究显示，大脑对致幻剂（如裸盖菇素和LSD）、死藤水的活性成分N，N-二甲基色胺（DMT），以及仙人球毒碱（mescaline，从佩奥特仙人掌中提取的致幻化合物）的反应有相似之处。它们都作用于5-羟色胺（serotonin）的受体，这是一种影响情绪的神经递质。

　　5-羟色胺也是SSRI （选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）这类重要精神病药物的作用目标。现在人们认为，这些抗抑郁药的作用与一开始的假设不同——并非通过使大脑充满神经递质的方式起效，而是刺激了神经可塑性，即大脑形成新神经元连接的能力。有一些证据表明，致幻剂（如裸盖菇素）能在动物实验中增强神经可塑性，此外有限证据表明同样情形亦可能发生在人类大脑中。临床研究也表明，这类药物的生物效应配合人类指导下效果最好。

裸盖菇素疗程设置（如模型图示）须谨慎重复以应用于临床试验。来源：COMPASS Pathways

　　苏黎世精神病大学医院的精神病学家和神经化学家Franz Vollenweider说，这些药物 “激活了一种治疗性的、像梦一样的状态，强化了感官知觉，记忆像小小电影一样蹦出来”，他是致幻药物研究的当代先驱之一。他认为这种接受性的心理状态提供了一个机会，可以帮助人们摆脱思维的刻板模式，例如Rutter在抑郁状态下的自动回路。

　　伦敦帝国学院的精神药理学家David Nutt说：“人们被困在像抑郁症这样的疾病中，因为他们形成了这种高效但错误的思维系统。”他是伦敦帝国学院的精神药理学家，并且直言不讳地支持政府应对非法药物的政策进行循证改革。精神病学对这种思维有一个术语：“反刍”。致幻剂疗法背后的思路是，药物带来的接受性心理状态，打开了思考过去和未来的新想法之门，随后治疗师可以对其进行强化。Carhart-Harris曾与Nutt一起受训，他说：“越来越多证据表明，这很大程度上是药物诱导的超塑性和治疗支持的协同作用。”

　　Rutter说，他与Carhart-Harris的治疗经历专注而灵活。当Rutter在药物生效后第一次摘下眼罩，这位治疗师看上去“支离破碎”，好像额头中央有另一只眼睛。“我能想象，现在你看起来的我很奇怪，”Carhart-Harris说。Rutter突然大笑起来，Carhart-Harris也和他一起笑起来。当笑声停止后，两人开始交谈。Rutter想讨论他的怨愤，这导致了对“relent（怨恨）”一词及其词源的思考。Carhart-Harris在他的笔记本电脑上为Rutter查找这个词。Rutter说：“那真的是个美好的时刻。”他后来回去做第二次治疗，使用了更大剂量的药物，接下来是第二次核磁共振成像和 “整合”疗程，在其中讨论这些体验。

　　治疗“让我换种方式看待悲伤”，Rutter说，“让我意识到悲伤其实无济于事，而且放手也并不是一种背叛。”

　　临床困境

　　然而，有效地测试这些药物，并将临床研究转化为实际疗法，将会十分困难。两项最受关注的研究正试图努力解决这些问题。一个是最近完成的MDMA临床实验，该试验在严重创伤后应激障碍患者中测试该方法。这是一项三期临床试验，通常是药物监管机构决定是否批准一种治疗方法之前的最后阶段。这项实验涉及世界各地15个地点的90名参与者。致幻剂研究多学科协会（MAPS）是加利福尼亚州圣何塞的一个非营利组织，它赞助了这项研究，但迄今尚未公布结果。（译注：至本推送发布时结果已发表。https：//www.nature.com/articles/s41591-021-01336-3）

　　同时，位于伦敦的精神保健公司COMPASS Pathways正在进行一项IIb期试验，测试不同剂量致幻剂对难治性抑郁症的治疗。

　　结果评估不太容易。一个顾虑是围绕着控制。大多数人得到安慰剂的人都会知道，他们得到的不是强有力的致幻剂。一些评估致幻药物的研究试图通过给对照组的人服用含有烟酸的药片来解决这个问题，烟酸会引起一种躯体感受，通常是皮肤的潮红反应。Mitchell说在她的MDMA研究中，一些被给予药物的参与者认为自己得到的是安慰剂，而一些得到安慰剂的人则认为自己得到的是药物。

　　研究的设计者还得解决一个问题，即试验的非药物方面对结果有多重要，包括个人进入体验的心态，以及体验发生的环境。

　　在荷兰乌特勒支大学医学中心为COMPASS研究设立的治疗室里，气氛很像酒店SPA间。在一张双人床的脚下，折叠着一条墨西哥风格的毯子。豆袋椅旁边的角落里种植着一盆棕榈树。一面墙上贴着凡·高的《杏花》海报。这项研究所有24个治疗处都是类似的装饰风格。

合成裸盖菇素，这是裸盖菇中发现的精神活性成分。来源：Paul Taggart/Bloomberg/Getty

　　接下来是对治疗师提供培训和经验，这些治疗师需要指导给药环节和无药整合环节。COMPASS公司于9月上市，市值超过10亿美元，该公司为处在其临床试验中的治疗师制定了一个五级培训计划。公司联合创始人兼首席创新官Ekaterina Malievskaia说，公司要想赢得监管机构的批准，站点的现场调查人员必须严格遵守培训内容。

　　Madras进一步指出，需要复制所有试验条件，才能在任何较扩大环境下推广这些药物。她说，“这些药物的批准必须是基于其临床调查的严格条件之下” 。但是批准授权这类条件的方法目前尚不明确。对于美国FDA来说，有一种机制可以确保用特定方式管理药物治疗：风险评估和缓解策略（ Risk Evaluation and Mitigation Strategies），或称REMS。通过REMS，该机构可以要求开具处方的医生和药剂师必须取得对应的认证，这些认证旨在减轻药物相关风险（例如对鸦片类处方的成瘾和依赖）。Dunn说，REMS策略也可用于致幻剂。这样能保证药物供应绑定临床治疗，并可能认证从业人员。一位从事其中一项临床试验的人士称，正在与FDA讨论管理药物的治疗师是否应受培训，培训应包含哪些内容，以及治疗师是否需要获得某种认证。

　　认证可能意味着使那些进行了长达30年非法 “治疗”的治疗师合法化。但是这些治疗师中的一些人，可能会抵制把他们赶到地下的政府所提供的建议或参与。

　　获批之路还很长。到2020年底，MAPS发布的新闻稿中报告说，其MDMA试验对照组和安慰剂组间治疗效果存在统计学上的显著差异（见go.nature.com/362xsvp）。该公司会在今年某个时候发布完整数据，此前不会对结果作更多说明。它还在为第二个Ⅲ期临床试验研究招募人员，该研究将使用MDMA疗法治疗中度至重度创伤后应激障碍患者，目标于今年年底前完成。COMPASS预计届时将得到其IIb期研究的结果，并正在计划进行III期研究。

　　加州斯坦福大学的精神病学家和神经科学家Robert Malenk曾研究过MDMA对啮齿动物的影响，他认为一些致幻剂最终能够获批成为治疗特定疾病的药物。“它们有潜力成为——我想用正确的比喻——我们用于治疗病人的工具包里的一部分”，但他也警告说对此不要热情过度，特别是在一些地下致幻剂辅助心理治疗的倡导者身上有种宗教狂热似的吹捧。他说：“我不认为它们能是什么神药。”

　　他认为，还需要进一步研究以探索这些药物在脑中如何起效的假设，而且从长远来看，有些同样有效但不会产生幻觉的化合物，可能其实也很值得探索。其他人指出，尽管临床医生尚未完全理解其机制，SSRI药物对许多人也是有效的。

　　但说到临床研究工作，Madras说她对这些研究的规模和设计感到担忧。她指出，其中许多研究招募的人都有过服用致幻剂的经历。她认为，曾被吸引有过此类经验的人，可能更会对药物说些积极的话。Nutt曾说，与使用过致幻剂的人一起工作，能减少不良事件发生的机会。但Madras说，还有其他潜在的混杂因素。她说：“这些实验的知情同意书告诉你实验结果的可能预期，所以在受试者方面也会存在偏见。”

　　Rutter说，尽管如此，他确信他在2015年接受的治疗改变了他的生活。在治疗后的几周里，他发觉自己在思考，之前那种“自动回路”是否会回来。“我很害怕，”他说，“但我也意识到，我开始对它有了一点控制力，对吧？” 他以前从没有过这个想法。

　　过了一个星期左右，他与朋友去一个购物中心玩，感觉到内心中乐观和开放精神的回归。“就好像有人在一个闷热的房间里打开了一扇窗。”五年过去，他的抑郁症不曾复发。