科学好故事|从多莉羊到猛犸象：克隆技术如何改变了我们的世界？

　　来源：BBC

　　撰文：David Cox

　　翻译：任天

　　从多莉开始，克隆技术已经取得了长足的进步。有人用这一技术来克隆宠物狗，还有人打算复活早已灭绝的真猛犸象

　　1996年7月5日，一只雌性绵羊诞生了。后来，这只名为“多莉”（Dolly）的绵羊改变了整个生物技术行业，为科学家们提供了一种拯救濒危物种的新方法，并以当时难以想象的方式改变了医学领域。

　　这确实不是一只普普通通的绵羊，它的出生具有开创性的意义。当时英国苏格兰罗斯林研究所进行了一项实验，利用另一只绵羊的乳腺细胞克隆了它，并以歌手多莉·帕顿的名字给它取名“多莉”。

　　20世纪50年代，英国牛津大学的生物学家约翰·格登发现了克隆非洲爪蟾的方法。自此之后，科学家们一直在进行类似的尝试，试图复制出与另一个生物基因完全相同的生物体。从青蛙、蟾蜍到鱼类，研究人员进行了许多试验，但在大型哺乳动物身上重复这一壮举却是一项十分复杂，甚至几乎不可能完成的任务。

　　然而，就像许多科学突破一样，多莉羊的克隆实验也有点侥幸。罗斯林研究所的研究人员一直试图通过核移植的复杂过程来克隆绵羊。他们将一只母羊的乳腺细胞的细胞核取出，利用电流将其移植到另一只羊的卵细胞中。于是，这个卵细胞就包含了多莉母亲的所有DNA，它在实验室里生长发育成一个胚胎。

　　不过，科学家并没有想到会发生这一切。当时，没有人认为成年动物细胞的DNA有可能形成一个新的胚胎。罗斯林研究所的科学家原本打算用胚胎细胞进行克隆实验，用乳腺细胞只是为了进行技术测试。

　　本质上来说，重新编程成年细胞细胞核中的所有DNA是可能的，这使它开始像胚胎细胞一样，长成了一只新的动物。在出人意料地创造出一个胚胎后，罗斯林研究所的科学家们将它放入第三只羊体内，这只羊最终生下了多莉。克隆羊成功的消息直到1997年2月22日才对外公布，让公众和众多国际媒体感到惊讶和困惑。

　　几天之内，许多人就做出了很不祥的预测，主要集中在克隆人可能带来的可怕后果。有人甚至建议，克隆技术可以为失去孩子的父母提供一种替代性的方法。《时代》杂志在迎接多莉的到来时，则用了一个带有挑衅性的封面标题：“还会有另一个你吗？”

　　在世界的另一端，一位日本干细胞生物学家正饶有兴趣地观察着苏格兰发生的事件。

多莉一生都在苏格兰的罗斯林研究所度过。它在6岁半时死于肺病和关节炎

　　再生医学的兴起

　　1996年，山中伸弥觉得自己的事业前途渺茫。此前他曾担任过骨科医生，有过一段糟糕的经历：在一次切除良性肿瘤的手术中，原本熟练的外科医生执刀只需10分钟的手术，他却花了1小时才完成。据报道，同事们甚至用名字的谐音给他起了个绰号“邪魔中”，意思是碍手碍脚。

　　1996年至1999年，山中伸弥发现自己在大阪市立大学医学院做着一份乏味的工作，大部分时间都在实验室照顾小白鼠，无法进行研究工作。在这段时间，他读到了科学家成功克隆多莉羊的消息。

　　山中伸弥对成体细胞能够以这种方式重新编码的事实很感兴趣，并开始思考加入转录因子——与DNA结合以打开或关闭某些基因的蛋白质——是否可以将任何成体细胞重新编码回胚胎状态。

　　经过10年的研究，山中伸弥实现了他的目标，首先是在小鼠身上，然后是在人类细胞上。他的技术通过添加4种转录因子的混合物，使皮肤或血细胞可以被重新编程为多能状态，也就是说，它们可以变成人体中的任何一种细胞类型。这是一个巨大的突破，山中伸弥后来被授予2012年诺贝尔生理学和医学奖。

　　山中伸弥的突破之所以能引起如此大的关注，是因为这项技术使科学家能够从病人身上提取血液样本，并在实验室中创造出类器官（organoid）。这是器官的微型版本，如豌豆大小，具有与病人体细胞相同的行为。类器官可以用来测试新药和疫苗，或是让我们更简单地理解人类发育的一些基本过程。

　　科学家们也对该技术在遗传疾病患者身上的潜在医学应用感到兴奋。理论上，这可以让你从病人身上提取细胞，纠正其基因缺陷，然后用这些细胞来修复病人受损的组织，因此，这无疑是一个非常重要的发现。

　　与克隆相关的技术也有一些直接的医疗应用，利用克隆多莉羊过程中的一些步骤，可以帮助患有罕见线粒体疾病的女性避免将这种疾病传给她们的孩子。通过将母亲卵子的细胞核移植到另一名女性的健康卵细胞中，就可以去掉大部分或全部受损的线粒体。这种技术后来被称为“三亲婴儿”技术。

　　韩国秀岩（Sooam）生物技术研究基金会不仅为宠物主人克隆宠物狗，也为一些机构克隆表现优异的工作犬

　　克隆宠物

　　对于创造多莉羊的科学家来说，这项成就最直接的遗产就是让他们的研究中心得以继续存在。1996年，罗斯林研究所的财政状况岌岌可危，研究资金面临着政府的削减。

　　多莉羊成了救命稻草。随后科学界和媒体的骚动引起了美国生物科技公司ViaGen的关注。这家总部位于美国德克萨斯州的公司的于1998年购买了克隆技术的知识产权，为罗斯林研究所提供了维持运行的充足资金，直到他们能够找到新的研究资金来源。

　　最初，ViaGen公司的主要目标是利用克隆技术提高牲畜的繁殖能力，特别是对公牛等高价值的牲畜。时至今日，这方面的研究仍在进行。克隆技术还被用来绕过正常繁殖过程中的随机基因组合，将实验室中产生的理想基因改变一代代地传递下去。一些研究人员还在考虑将克隆技术与基因组编辑相结合，培育出对细菌感染、结核病和沙门氏菌病等一些常见疾病具有抵抗力的动物。

　　然而，在过去6年里出现的却是一个新的产业——宠物克隆。2015年，ViaGen公司开始为想要克隆心爱猫狗的宠物主人提供服务。尽管价格昂贵——克隆一只猫的费用是3.5万美元，克隆一只狗的费用是5万美元——但还是存在市场需求。ViaGen公司并没有透露目前克隆宠物的确切数量，但据该公司客户服务经理的说法，他们克隆出来的宠物已经有数百只，每周都有小猫小狗出生，他们并不会做很多广告，大部分都是通过口口相传。

　　考虑到价格因素，ViaGen公司90%的客户都只选择保存宠物的细胞——这只需要1600美元——以备日后有财力时再进行克隆。克隆宠物的高成本源于克隆过程的复杂性——克隆狗需要8个月的时间，而克隆猫需要一年的时间。

　　为什么这么贵？因为整个过程涉及很多复杂的步骤，对于想要克隆宠物的客户而言，这绝对有情感上的原因，他们希望能延续与宠物之间强烈的情感纽带。

　　在ViaGen公司推出克隆宠物业务之后，这个行业逐渐在全球其他地方发展起来。韩国秀岩生物科技公司（Sooam）也开始提供狗克隆服务。

　　不过，许多科学家仍然对宠物克隆的整个前提感到不安，他们认为克隆宠物“并没有正当的理由”。尽管克隆出来的动物在基因上与供体是完全相同的，但它们的行为特征和性格却不尽相同。换言之，所有生物都是基因和环境共同作用的产物，人们真正想要的是认得自己，并知道某些特殊技巧的宠物，从这个意义上说，宠物克隆在某种程度上利用了人们的悲伤。

猛犸象可能不会以一模一样的复制品“重生”，而是会更像一种“北极象”

　　恢复已经灭绝的物种

　　在多莉克隆出来之后的几年里，人们关注的核心问题是，科学家是否会将这项技术扩展到人类，以及由此引发的诸多道德和伦理问题。

　　不过，尽管人类胚胎在2013年被成功克隆，但还从未有人尝试过克隆完整的人类，因为这可能会引起公众的强烈抗议。2018年1月，中国科学家克隆了第一批灵长目动物——食蟹猕猴“中中”和“华华”。但没有任何迹象表明，这项工作被用于进一步克隆其他灵长类物种。

　　事实上，克隆研究的大部分资金都被用于利用克隆技术拯救濒临灭绝的动物。科学家正在努力进行大熊猫和北白犀的克隆。北白犀是白犀的一个亚种，地球上仅存两只个体，而且全为雌性，因此已宣告功能性灭绝。在过去两年中，ViaGen公司已经克隆了两个濒危物种：黑足鼬和普氏野马。

　　目前，有科学家正在领导一项雄心勃勃的计划，试图“复活”真猛犸象。这是一种已经灭绝的猛犸象，生活在大约4000年前。丘奇的初创公司Colossal已经筹集了1450万美元的资金，希望通过提取亚洲象的皮肤细胞，并使用克隆技术将其与猛犸象的DNA重新编程，来创造一个“亚洲象—猛犸象”杂交物种。

　　研究人员将这种“重生”的象科物种更多地描述成一种“北极象”，它可以在遥远的北方苔原地区发挥重要的生态作用，帮助恢复生态系统的活力。一个很好的理由可以用来解释为什么要创造一头“北极象”：它具有现代大象和猛犸象的一些最优良的特征，这些特征将与气候变化和恢复北极苔原有关。

　　然而，创造“北极象”也会面临一些挑战。该项目将涉及亚洲象皮肤细胞的基因编辑，使这些细胞携带猛犸象的基因，再寻找合适的代孕母象来孕育并生产由此培育的胚胎。作为宿主，大象和猛犸象真的很不一样，它出生后会发生什么？母象会不会想“我到底生出了什么？”猛犸象宝宝又会如何与大象互动？还有人提出了其他许多问题，比如复活一种已经灭绝的动物是否适当。在今天的地球上，许多物种都面临着生存挑战，而在猛犸象最后存在的时期，地球的气候和生态系统与今天是完全不同的。

　　创造一个让猛犸象可以生存的环境，并确保它们能满足适当的饮食需求，可能会是一个巨大的挑战。有人会说，猛犸象再次回归不是很好吗？但真的是这样吗？这样对猛犸象好吗？

　　诱导性多能干细胞（iPS细胞），指已经转化成干细胞的普通细胞，可能在人类克隆方面有潜在应用价值

　　克隆技术的未来

　　在未来几十年里，克隆技术的应用也可能带来更令人警醒的结果。2022年1月，美国马里兰大学医学院的外科医生将一颗猪的心脏移植到一名患有晚期心脏病的男子体内。这颗心脏具有10个人类基因修饰的特征，研究小组希望它能减少器官排异的几率。

　　不幸的是，这位患者只存活了两个多月。不过，这次移植引起了世界各地医生的注意，他们认为这是一种解决世界器官移植短缺问题的潜在方法。

　　德国是欧洲器官捐献率最低的国家之一。慕尼黑的创新医学模型中心主任埃克哈德·沃尔夫正试图克隆并培育一系列基因完全相同的猪。他的想法是创造一个合适的种群，从中获得的器官可以很方便地进行异种器官移植，应用到人类身上。根据器官移植基金会的数据，目前德国约有8500人被诊断为器官衰竭，除了器官移植之外，他们没有其他治疗选择。

　　沃尔夫表示，有必要采取更激进的措施。“形势非常紧迫，”他说，“例如，在主动等待心脏移植的患者中，只有大约一半最终能够获得移植。猪作为供体有很多优势，因为它们的器官大小和功能相对适合人类，而且基因工程在猪身上已经很成熟，使用猪比使用非人类灵长目动物在伦理上更容易被接受。”

　　沃尔夫的目标是在实验室条件下利用克隆技术对细胞进行一些基因编辑，以尽量降低器官排斥和感染的风险，然后再克隆一代猪胚胎。如果一切进展顺利，他打算在三年内开始临床试验。

　　不过，并不是所有人都对克隆用于器官移植目的的动物持积极态度。德国的动物权利活动人士认为，这本质上是让猪沦为器官工厂。德国动物福利协会则表示，该项目在伦理上存在问题。

　　克隆羊多莉，这个让全世界为之着迷的实验已经过去了25年。直到今天，克隆技术依然是一个与多莉出生时同样重要和有争议的话题。